Последние публикации

Татьяна Кошлан
August, 2020

Анализ электростатического взаимодействия амилоидных димерных комплексов
Анализ электростатического взаимодействия димерных комплексов.
I. Метод подбора ингибиторов к производным белка АРР
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Представлен оригинальный метод, позволяющий получить качественную оценку способности амилоидных пептидов образовывать высокомолекулярные структуры, решать проблему стабильности амилоидных димерных комплексов при помощи введенных величин: логарифм числа обусловленности матрицы потенциальной энергии попарного электростатического взаимодействия между аминокислотными остатками и дифференциальной энтропии для случая многомерного нормального распределения, что позволило определить образование структур более высокого порядка: олигомеров, протофибрилл, фибрилл по мере достижения состояния стабильности. Таким образом, основным направлением в блокировании формирования амилоидов при образовании ими высокомолекулярных структур является обеспечение достижения амилоидами стабильного
состояния на уровне димерных комплексов.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Анализ электростатического взаимодействия димерных комплексов. I. Метод подбора ингибиторов к производным белка АРР
Рис. 1. Аминокислотная последовательность Aβ(11−42) пептида с указанием миссенс мутаций. Также приведена нумерация a.a. пептида, а также нумерация a.a. относительно белка предшественника АРР.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Анализ электростатического взаимодействия димерных комплексов. I. Метод подбора ингибиторов к производным белка АРР
Рис. 2. Трехмерная карта потенциальной энергии электростатического взаимодействия [wtAβ]2 с указанием максимальных положительных значений.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Метод подбора ингибиторов к производным белка АРР
Перенчень миссенс мутаций и склонность к агрегированию пептида с данными мутациями

Кошлан Т.В., Куликов К.Г.

Представлены расчеты, методы подбора и даны характеристики ингибиторов образования высокомолекулярных структур амилоидными пептидами, дано объяснение их блокирующему действию. Подробно рассмотрены биофизические требования к ингибиторам, критерии и условия их отбора, которые будут блокировать образование амилоидами структур высокого порядка. В качестве ингибиторов были изучены модифицированные пептиды, которые будут образовывать с амилоидными пептидами устойчивые димеры, предотвращая тем самым вступление амилоидов во все новые биохимические реакции. Рассмотрено вступление амилоидов в биохимические реакции с себе подобными амилоидными пептидами и не будет рассмотрено их возможное реагирование со стенками сосудов. При этом в качестве критерия оценки стабильности димерного комплекса были использованы: логарифм числа обусловленности матрицы потенциальной энергии попарного электростатического взаимодействия между аминокислотными остатками и дифференциальная энтропия для случая многомерного нормального распределения.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, пептиды, число обусловленности, изменение меры дифференциальной энтропии.
Анализ электростатического взаимодействия димерных комплексов. II. Критерии и условия, предъявляемые к ингибиторам производных белка АРР
Анализ электростатического взаимодействия димерных комплексов.
Рис. 3. Кривые потенциальной энергии электростатического взаимодействия N1-го a.a. wtAβ со всеми остальными a.a. дру-
гого пептида с учетом замены N1-го a.a. wtAβ последовательно на ASN, HIS, ASP, MET, GLY, ARG, PHE в одном из пептидов
в димерном комплексе [wtAβ + InhAβ].
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Анализ электростатического взаимодействия димерных комплексов. II. Критерии и условия, предъявляемые к ингибиторам производных белка АРР
Критерии и условия, предъявляемые к ингибиторам производных белка АРР
Рис. 4. Кривые потенциальной энергии электростатического взаимодействия при взаимодействии N2-го a.a. wtAβ со всеми
остальными a.a. другого пептида с учетом замены N2-го a.a. wtAβ последовательно на ASN, HIS, ASP, MET, GLY, ARG, PHE в одном из пептидов в димерном комплексе [wtAβ + InhAβ].

Толстой линией с квадратами продемонстрировано взаимодействия a.a. N1-го и N2-го a.a. wtAβ с пептидом дикого типа wtAβ.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, пептиды, число обусловленности, изменение меры дифференциальной энтропии
Рис. 5. Кривые потенциальной энергии электростатического взаимодействия при взаимодействии N3-го a.a. wtAβ со всеми остальными a.a. другого пептида с учетом замены N3-го a.a. wtAβ последовательно на ASN, HIS, ASP, MET, GLY, ARG, PHE в одном из пептидов в димерном комплексе [wtAβ + InhAβ].
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее рас- пространенной формой деменции, которая влияет на повседневную жизнь путем потери памяти и когнитив- ных изменений. Ассоциация Альцгеймера сообщает
Рис. 6. Графическое представление численных значений стабильности взаимодействия модифицированного пептида InhAβ
(замена N1-го a.a. wtAβ) с wtAβ (черный квадратик), с мутантной формой mutAβ(E22Q) (кружочек), с мутантной формой mutAβ(E22K) (пустой квадратик). Обозначение "AB" означает
амилоидный пептид Aβ.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.
к ингибиторам амилоидных пептидов
Рис. 7. Графическое представление численных значений стабильности взаимодействия модифицированного пептида InhAβ (замена N2-го a.a. wtAβ) с амилоидным пептидом wtAβ (черный квадратик), с мутантной формой mutAβ(E22K) (кружочек), с мутантной формой mutAβ(L34V) (треугольник). Белой пунктирной линией обозначена чиcленная величина взаимодействия [wtAβ]2. Обозначение "AB" означает амилоидный пептид Aβ.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоиды, ключевые аминокислотные остатки, дифференциальная энтропия, число обусловленности.

Таблица 2. Значения потенциальной энергии электростатического взаимодействия C-концевых участков амилоидных пептидов

В табл. 1 приведены замены a.a., полученные в ходе модельного эксперимента, которые подходят в качестве блокаторов высокомолекулярных структур амилоидов. При этом стоит отметить, что был проведен анализ не целого амилоидного пептида, а участка, представленного в 3-х мерной структуре PDB с 11-го по 42-й a.a.. Предполагается, что для создания блокирующих ингибиторов
следует уделить внимание также и взаимодействиям с 1-го по 10-й a.a. в амилоидном пептиде.
к ингибиторам амилоидных пептидов
Выводы
В работе был рассмотрен новый метод, который позволит по-новому взглянуть на проблему агрегации амилоидных пептидов и разрешит получать качественную оценку способности амилоидных пептидов образовывать структуры более высокого порядка. Перечислены физические требования к ингибиторам амилоидных пептидов, дабы предотвратить образование высокомолекулярных структур. На основе разработанного метода предложен метод блокировки вступления амилоидных пептидов в реакции с себе подобными пептидами путем достижения
устойчивого состояния амилоидных пептидов на уровне димерных комплексов.

Made on
Tilda