Regions of PrPC Involved in Binding to Aβ

The crucial role of PrPC in neurodegeneration, especially in AD, is complex. The distinct functions of the various domains of PrPC have been associated with determining the early trigger of AD pathophysiology. The amino-terminal octapeptide repeat domain of PrPC (resides 60–95) participates in extracellular copper ion binding (Viles et al., 1999; Jackson et al., 2001). The unstructured central domain of PrPC (residues 95–134) contains a charge cluster (residues 95–110) and a segment with hydrophobic character (residues 112–134), which has been implicated in playing a critical role in neurodegenerative activity (Baumann et al., 2007; Li et al., 2007; Lauren et al., 2009).


Решающая роль PrP C в нейродегенерации, особенно при БА, сложна. Различные функции различных доменов PrP C были связаны с определением раннего триггера патофизиологии БА. Аминоконцевой повторяющийся домен октапептида PrP C (находится в 60-95) участвует во внеклеточном связывании ионов меди ( Viles et al., 1999 ; Jackson et al., 2001 ). Неструктурированный центральный домен PrP C (остатки 95–134) содержит кластер заряда (остатки 95–110) и сегмент с гидрофобным характером (остатки 112–134), который играет критическую роль в нейродегенеративной активности ( Baumann). et al., 2007 ;Ли и др., 2007 ; Lauren et al., 2009 ).

Several independent studies have shown that the interaction of Aβ oligomers with the N-terminal residues of the PrPC protein region appears critical for neuronal toxicity (Lauren et al., 2009). The PrPC-Aβ42 interaction provides important mechanistic insights into the pathophysiology of AD-related neurodegeneration. Dohler et al. showed that PrPC-Aβ binding always occurs in AD brains and is never detected in nondemented controls and that the binding of Aβ aggregates to PrPC is restricted to the N-terminus of PrPC (Dohler et al., 2014). Antibodies targeting PrPC N-terminal residues can prevent synaptic plasticity deficits induced by Aβ oligomers (Didonna et al., 2015). For instance, Lauren et al. (2009) found that the deletion of residues 32–121 of PrPC abrogates binding to Aβ42 oligomers, indicating that the globular domain alone cannot mediate the role of binding to Aβ. The hydrophobic region of PrPC (residues 105–125) is not an essential determinant for binding activity due to this region binds Aβ42 oligomers in a way that is indistinguishable from its binding to full-length PrPC and further the Δ32–106 variant was similar to the Δ32–121 variant, having no Aβ42-oligomer affinity (Lauren et al., 2009).



Несколько независимых исследований показали, что взаимодействие олигомеров Aβ с N-концевыми остатками области белка PrP C кажется критическим для нейрональной токсичности ( Lauren et al., 2009 ). Взаимодействие PrP C -Aβ42 обеспечивает важную механистическую информацию о патофизиологии нейродегенерации, связанной с БА. Dohler et al. показали, что связывание PrP C -Aβ всегда происходит в мозге AD и никогда не обнаруживается в недемментированном контроле и что связывание агрегатов Aβ с PrP C ограничено N-концом PrP C ( Dohler et al., 2014 ). Антитела, нацеленные на PrP CN-концевые остатки могут предотвращать дефицит синаптической пластичности, индуцированный олигомерами Aβ ( Didonna et al., 2015 ). Например, Lauren et al. (2009) обнаружили, что делеция остатков 32–121 PrP C отменяет связывание с олигомерами Aβ42, указывая тем самым, что глобулярный домен сам по себе не может опосредовать роль связывания с Aβ. Гидрофобная область PrP C (остатки 105–125) не является существенной детерминантой для связывающей активности, поскольку эта область связывает олигомеры Aβ42 способом, который неотличим от его связывания с полноразмерным PrP C, и, кроме того, вариант Δ32–106 был аналогичен варианту Δ32–121, не имеющему сродства к Aβ42-олигомеру ( Lauren et al., 2009).

Collectively, these studies strongly suggest that N-terminal residues 23–27 and the 95–110 region of PrPC contain the critical amino acid binding sequence for oligomer Aβ-induced synaptic impairment and neuronal cell death (Figure 2A and Table 1). These soluble recombinant PrP proteins and their fragments are strong inhibitors of the cytotoxic and synaptotoxic effects of Aβ42. The identification of specific huPrP regions that are crucial for the interaction with Aβ may also contribute to the development of therapeutic strategies for targeting this interaction.


В совокупности эти исследования убедительно подтверждают, что N-концевые остатки 23–27 и 95–110 область PrP C содержат критическую последовательность связывания аминокислот для вызванного олигомером Aβ синаптического нарушения и гибели нейрональных клеток ( Figure 2A и Table 1 ). Эти растворимые рекомбинантные белки PrP и их фрагменты являются сильными ингибиторами цитотоксических и синаптотоксических эффектов Aβ42. Идентификация конкретных участков huPrP, которые имеют решающее значение для взаимодействия с Aβ, также может способствовать разработке терапевтических стратегий для нацеливания на это взаимодействие.